Die Rolle des NF-魏B Signalweges f眉r die Entstehung und den Verlauf von PDAC
Unsere Gruppe besch盲ftigt sich mit der Rolle von NF-kB und vorgeschalteten Kinasen in der Entstehung von Adenokarzinomen des Pankreas (englisch: pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC).
Bisher konnten wir zeigen, dass die Ablation von NEMO (IKKy), einer regulatorischen Untereinheit des IKK Komplexes, welcher NF-kB vorgeschaltet ist, das Auftreten von pr盲kanzerogenen L盲sionen fast vollst盲ndig verhindert. Es scheint als w眉rden Onkogene wie bspw. KRAS, welches in 90% der Pankreaskarzinomen mutiert ist, eine funktionelle NF-kB Signalkaskade ben枚tigen, um ihre vollst盲ndige tumorf枚rderne Eigenschaft auszusch枚pfen, was zu Entz眉ndung, Fibrose, azin盲r-duktaler Metaplasie (englisch: acinar-to-ductal metaplasia, ADM) und der Bildung von intraepithelialen Neoplasien in der Bauchspeicheldr眉se (englisch: pancreatic intraepithelial neoplasia, PanIN) f眉hrt.
Chronische Pankreatitis ist ein wichtiger Risikofaktor f眉r das Pankreaskarzinom und kann im Mausmodell durch die wiederholte Gabe des Cholecystokinin-Analogons Caerulein nachgeahmt werden. Interessanterweise haben wir beobachtet, dass die Deletion von NEMO in Epithelzellen des Pankreas in Kombination mit der durch Caerulein induzierten Pankreatitis zu einer verst盲rkten Fibrose und Defekten im Regenrationsprozess f眉hrt. Diese Tatsache deutet auf einen protektiven Effekt des parenchymalen NEMO w盲hrend der Pankreatitis hin und verdeutlicht die komplexe und diverse Funktion des IKK/NF-kB Signalweges. Deshalb versuchen wir nun der Frage nachzugehen, welche Eigenschaft von NEMO in der Kombination von PDAC und Pankreatitis 眉berwiegt 鈥� die tumorf枚rdernde oder hemmende.
Ein weiteres Merkmal von PDAC ist sein Tumormikromilieu (englisch: tumor microenvironment). PDAC ist ein Paradebeispiel f眉r eine Krebserkrankung mit einer enormen desmoplatischen Reaktion, wobei Krebszellen oftmals in ihrer Anzahl von Stromazellen 眉bertroffen werden, sogenannten Krebs-assoziierten Fibroblasten (englisch: Cancer associated Fibroblasts, CAFs). PDAC CAFs stammen vorwiegend von pankreatischen Sternzellen ab (englisch: pancreatic stellate cells, PSCs), Lipid-speichernde Zellen im gesunden Pankreas, die zu aktivierten Myofibroblasten transdifferenzieren k枚nnen und extrazellul盲re Matrix produzieren und remodelieren. Es ist umstritten, welche genaue Rolle diese CAFs in PDAC spielen 鈥� Heterogenit盲t von verschiedenen CAF Subtypen ist beschrieben, die entweder tumorf枚rdernd oder antitumoral wirken k枚nnen. Unser Ansatz ist es den NF-kB Signalweg in PSCs zu modulieren und die Auswirkungen in Bezug auf Entstehung und Verlauf von PDAC zu untersuchen.
NEMO/NF-魏B signaling functions as a double-edged sword in PanIN formation versus progression to pancreatic cancer
Functional IKK/NF-魏B signaling in pancreatic stellate cells is essential to prevent autoimmune pancreatitis
Chan LK, Tsesmelis M, Gerstenlauer M, Leith盲user F, Kleger A, Frick LD, Maier HJ, Wirth T.
Deletion of NEMO Inhibits EMT and Reduces Metastasis in KPC Mice
Tsesmelis, M., Tiwary, K., Steiger, K., Sperb, N., Gerstenlauer, M., Manfras, U., Maier, H. J., Hermann, P. C., Chan, L. K., & Wirth, T
Epithelial NEMO/IKK纬 limits fibrosis and promotes regeneration during pancreatitis.
Chan LK, Gerstenlauer M, Konukiewitz B, Steiger K, Weichert W, Wirth T, Maier HJ.
Requirement of NEMO/IKK纬 for effective expansion of KRAS-induced precancerous lesions in the pancreas.
Maier HJ, Wagner M, Schips TG, Salem HH, Baumann B, Wirth T.
